Science同样发生突变,为什么有些细
Baggiolini等人采纳斑马鱼和人类多才干细胞癌症模子，发觉神经嵴细胞和黑素母细胞（也即是黑素细胞的前体）对BRAF基因的特定渐变敏锐，而黑素细胞则相对不敏锐。
轻易孕育肿瘤的细胞显示出更高程度的染色质润色因子，如ATAD2卵白。ATAD2与神经嵴转录因子SOX10孕育复合物，并竖立耐受BRAF渐变的染色质状况。这些数据讲明，发育染色质程序是决意细胞对DNA渐变有何反响的紧急成分。
简介
肿瘤解析讲明，DNA渐变在某些情状下也许让细胞产生变化。在黑色素瘤中，BRAFVE（丝氨酸/苏氨酸卵白激酶BRAF，个中第位的缬氨酸被谷氨酸所替代）表白与神经嵴发育特色的反常表白一致，讲明神经嵴状况或者与致癌本事关系。得到这类状况并孕育致癌本事的机制尚不知晓。
旨趣
在发育进程中，神经嵴细胞孕育黑素母细胞，尔后进一步分裂为黑素细胞。欺诈斑马鱼转基因和人类多才干细胞模子的组合，咱们评价了这三种细胞状况对BRAFVE的致癌反响。咱们用这些模子来肯定为甚么某些细胞状况更轻易孕育肿瘤。
终于
咱们对斑马鱼停止革新，在p53-/-布景下用sox10启动子、mitfa启动子或tyrp1启动子来启动BRAFVE的表白。这使得癌基因别离在神经嵴细胞、黑素母细胞或黑素细胞阶段激活。在神经嵴和黑素母细胞阶段接收癌基因渐变的斑马鱼灵验孕育了肿瘤，而黑素细胞相对具备抵当力。
为了将这些终于伸展到人类细胞，咱们开垦出一种人类多才干细胞（hPSC）衍生的肿瘤模子。hPSC也许分裂为神经嵴细胞、黑素母细胞和黑素细胞。咱们用基因打靶来引入致癌的BRAFVE，并失活这些细胞中的肿瘤抵制因子RB1、TP53和P16。与斑马鱼上的终于如同，在皮下移植到NSG小鼠后，人类黑素细胞对恶性变化相对具备抵当力，而神经嵴细胞和黑素母细胞则轻易孕育肿瘤。
对这些细胞（带有或不带BRAFVE）停止RNA测序，咱们发觉神经嵴细胞和黑素母细胞对癌基因有剧烈的转录反响，而纵然磷酸化细胞外记号调理激酶（pERK）的激活雷同，但黑素细胞险些没有变动。这讲明，这些细胞之间存在着内涵的不同，决意了它们怎样对致癌损伤做出反响。
通路解析显示，在轻易孕育肿瘤的神经嵴和黑素母细胞中，几种染色质润色酶显著上调，包含读取器、钞写器和橡皮擦（ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2等）。这就提议了一种假使：与黑素细胞比拟，神经嵴细胞和黑素母细胞具备更高的转录可塑性。进一步的协商讲明，染色质润色因子ATAD2在黑色素瘤患者中每每扩增或过分表白，而且与预后较差关系。
体外，在hPSC起原的黑素细胞中表白ATAD2孕育了更像祖细胞的表型，而ATAD2的抵制会侵害神经嵴分裂。体内，ATAD2足以给予黑素细胞致癌本事，并也许在这些抵当力更强的细胞中孕育黑色素瘤。咱们发觉ATAD2与SOX10孕育卵白复合物，SOX10是神经嵴发育所需的关键转录因子。ATAC-seq、RNA-seq和CutRun解析讲明，ATAD2推进SOX10发育靶基因以及MAPK通路关系基因的表白。总之，这些都也许对BRAFVE云云的癌基因孕育剧烈的转录反响。
论断
总的来讲，这些数据讲明致癌本事是由癌基因（如BRAFVE）、谱系奇异性转录因子（如SOX10）和调控发育的染色质润色因子（如ATAD2）共通介导的。这些数据讲明，黑色素瘤的发源或者不是简单的细胞，而是取决于这些成分在不同布景或剖解地方的相对程度。除了黑色素瘤，这些成分的详细组合在每种范例的肿瘤中兴许并不雷同。来日进一步协商调控其表白的机制，希望发觉调节上可靶向的因子。
参考文件
Developmentalchromatinprogramsdetermineoncogenic
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