专家点评NatAging封面论文调控灵长

黎健（国家老年医学中心）、毛志勇（同济大学）、艾玎（天津医科大学）衰老是心血管疾病的首要危险因素，可导致心脏结构异常和功能衰退，如室壁肥厚、舒张功能障碍、纤维性颤动等。这些年龄相关的心脏变化往往会增加多种心脏疾病的患病率，进而影响人类健康和寿命。随着全球人口老龄化形势日益严峻，探索人类心脏衰老的核心机制，制定相应的预警、预防和治疗策略变得尤为重要。心脏衰老是一个复杂的动态过程，受到多种因素的影响。迄今为止，关于灵长类心脏衰老的跨维度研究仍鲜有报道，其关键分子机制亟待揭示。年10月2日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在NatureAging杂志在线发表题为SIRT2counteractsprimatecardiacagingviadeacetylationofSTAT3thatsilencesCDKN2B的研究论文（CoverStory）。该研究首次基于食蟹猴衰老心脏转录组和蛋白组的联合分析，揭示SIRT2通过去乙酰化STAT3进而延缓灵长类心肌衰老的新机制，并通过SIRT2基因疗法实现了衰老心脏功能的逆转。在这项工作中，研究人员利用自然衰老的非人灵长类动物（食蟹猴）模型，通过对心脏肥大、肌节紊乱和炎症等衰老表型分析，结合高通量蛋白组和转录组测序、基因编辑、人多能干细胞定向诱导心肌细胞分化、基因表达调控、病毒载体基因治疗等技术手段，发现SIRT2蛋白的表达下调是驱动灵长类心肌细胞衰老的关键因素。一方面，研究人员通过对食蟹猴心脏中鉴定到的衰老差异蛋白与不同蛋白编码基因集（包括衰老相关的心血管疾病相关基因、AgingAtlas衰老相关基因及表观调控相关基因）进行联合分析，发现去乙酰化酶SIRT2是唯一与不同心血管疾病以及表观遗传调控均相关的衰老下调蛋白。另一方面，研究人员利用CRISPR-Cas9介导的基因编辑和人多能干细胞定向诱导分化技术，首次获得了SIRT2敲除的人心肌细胞，并发现SIRT2缺失的人心肌细胞表现出加速衰老、异常肥大等一系列心脏衰老相关表型，且表现出与老年食蟹猴心脏类似的基因表达谱改变。接下来，研究人员结合转录因子网络解析，免疫共沉淀偶联蛋白质谱分析、蛋白定点突变、染色质免疫沉淀-实时定量聚合酶链反应、原位电镜等多种技术方法进行了深入的机制研究，发现SIRT2蛋白通过与转录因子STAT3相互作用，促使后者K去乙酰化，进而抑制细胞周期阻滞基因CDKN2B的转录。SIRT2的缺乏引起人心肌细胞中STAT3的乙酰化水平升高，促进CDKN2B基因表达，导致心肌细胞衰老和肥大。与之相对，过表达SIRT2或敲低CDKN2B均可延缓人心肌细胞衰老。在证明SIRT2是调控人心肌衰老的关键靶标后，研究人员提出基于SIRT2的基因疗法或许可延缓心脏衰老这一科学假设。为了测试这一点，研究人员向24月龄老年小鼠心肌内多点注射编码SIRT2蛋白的慢病毒，并在2周后发现老年小鼠心脏的射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）以及心肌肥大等指标均表现为明显的“年轻化”特征，提示SIRT2可作为体内干预心肌衰老的分子开关，今后或可通过发展SIRT2增强基因疗法或SIRT2特异性激动剂实现对心脏衰老及相关心血管疾病的预防和治疗。综上，该研究系统绘制了灵长类心脏衰老的多维基因表达图谱，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在灵长类心肌细胞衰老中的关键作用，揭示了可逆转心脏衰老的“乙酰化开关”。该研究为明确人类心脏衰老的分子驱动力、建立心脏衰老及相关疾病的临床诊断、早期预警及干预策略提供了重要的线索和思路。图1.利用SIRT2编织年轻健康心脏该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、医院、医院等多家机构合作完成。中国科学院动物研究所叶燕霞助理研究员、中国科学院北京基因组研究所硕士生杨宽、湖南大学刘海松教授、医院于洋研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员及中国科学院动物研究所曲静研究员为文章的共同通讯作者。专家点评黎健（国家老年医学中心/国家卫健委北京老年医学研究所/医院，教授）刘光慧研究员带领的团队在国际上率先建立了灵长类器官衰老和人干细胞衰老的研究体系。此项研究是在衰老领域取得的又一重要成果，通过结合食蟹猴器官衰老和人多能干细胞衍生心肌细胞衰老模型，首次在机制上深度解析了人心肌衰老机制。一方面，该研究探讨了“人类心脏有多老”这一科学问题。研究团队结合了多维组学、基因编辑等多种技术方法，从不同层次，包括宏观的心脏衰老表型特征、微观的调控网络与分子机制等，系统深入地展示了灵长类心脏衰老，特别是人心肌衰老的生物学变化规律，为我们认识心脏有“多老”提供了生物学标志物全景图，有助于人“心脏年龄”的评估。另一方面，该研究探讨了“人类心脏为什么会老”这一科学问题，该团队发现了灵长类心脏衰老的关键驱动力—SIRT2蛋白随增龄而下调。研究通过多种跨学科的技术手段，揭示了SIRT2同STAT3相互作用，促使后者K去乙酰化，进而拮抗了CDKN2B（P15）转录水平的上调。这样的一根轴线清晰地刻画出人心肌衰老的关键机制，揭示了灵长类心肌衰老的驱动力，也为未来通过靶向该通路开展心脏衰老干预提供了可能。最后，该研究探讨了“能否延缓心脏衰老”这一具有转化应用价值的科学问题。该团队通过建立的人心肌细胞衰老模型，证明了SIRT2是调控人心肌衰老的关键“酶开关”。通过基因干预手段，无论是在人心肌细胞，还是老年动物心肌组织，导入编码SIRT2的慢病毒载体，均能一定程度逆转心肌衰老的表型。这些实验结果从概念上证明了，揭示介导灵长类心脏衰老的关键通路将有望转换至临床实践中。由于心脏衰老是多种心血管慢性疾病的一个本质诱因，干预心脏衰老将为抑制一系列衰老相关心血管疾病发生提供重要的方法论。该研究也提示，研发高效、选择性的SIRT2去乙酰化酶激动剂或是防治心血管疾病一个重要的途径。总之，该研究系统刻画了灵长类心脏衰老的分子及表型多维图谱，阐明了人类心肌衰老中的关键通路，在翻译后修饰水平揭示了可干预心脏衰老的分子靶标，为开发心脏衰老的诊断技术和治疗策略提供了理论基础和实验支持，有助于科学应对人口老龄化。专家点评毛志勇（同济大学，教授）衰老是心血管疾病的首要危险因素，心脏衰老及衰老相关的心血管疾病极大地威胁着人类的生命和健康。面临全球和我国老龄化形势日益严峻的挑战，揭示心脏衰老，特别是灵长类的心脏衰老相关机制，寻找新的预防、延缓或逆转心脏衰老的治疗靶点，是目前亟待解决的重要科学问题。为了探索灵长类（包括人和非人灵长类）心脏衰老的关键事件和驱动因素，中国科学院动物研究所同中国科学院北京基因组研究所等团队联合攻关，利用年轻和年老的食蟹猴生理性衰老模型，首次基于高通量的灵长类心脏转录组和蛋白组的联合分析，系统解析了灵长类心脏衰老的关键驱动因子和调控网络，发现SIRT2是调控灵长类心肌细胞衰老的关键蛋白。研究人员利用CRISPR-Cas9系统以及人多能干细胞定向心肌细胞分化等技术，证实了SIRT2缺失的人心肌细胞能够模拟衰老猴心脏的表型和关键生物学事件。他们进而综合运用多种跨学科的技术手段进行了深入的机制研究，揭示了SIRT2能够通过调控转录因子STAT3的去乙酰化，进而抑制CDKN2B的转录，最终延缓灵长类心肌衰老的新机制。在哺乳动物中，Sirtuins（从SIRT1到SIRT7）是进化上保守的去乙酰化酶，能通过调控组蛋白和转录因子的翻译后修饰，调节各种生物学事件（例如代谢和寿命等），是最为著名的长寿蛋白家族之一。刘光慧研究员及其合作团队前期的系列重要工作曾系统地揭示了Sirtuins家族的其他成员如SIRT3（NucleicAcidsResearch,）、SIRT6（Nature,；CellResearch,）、SIRT7（ProteinCell,）在衰老与寿命调控中的新功能。而该项研究则聚焦于SIRT2蛋白，首次确立了Sirtuin家族成员在灵长类器官衰老中亦具有重要调控作用，其揭示的SIRT2-STAT3-CDKN2B轴是对灵长类心肌细胞衰老机制的一个全新的展示和阐述。特别值得一提的是，研究人员进一步通过SIRT2基因治疗实现了老年哺乳动物心脏衰老表型的逆转，为后续发展基于SIRT2的基因疗法或SIRT2特异性酶活激动剂、开发新的心脏衰老干预策略提供了线索和思路，显示出重要的转化医学价值。专家点评艾玎（天津医科大学，教授）心血管疾病是全球范围内死亡的首要原因，占年死亡人数的逾三分之一。老龄化是心脏病的一个重要危险因素，老年人（年龄＞70岁）约占死于心血管疾病人数的三分之二。随着我国老龄化现象的到来，抗衰老策略和治疗的需求大幅增加，因此，预防和治疗衰老相关心脏病至关重要。心肌细胞作为心脏的主体细胞，具有高度特异性，是心脏中唯一在机械压力和剪切应力下持续周期性收缩的细胞类型。心肌细胞富含密集的线粒体和肌节，并以牺牲细胞周期为代价获得这一独特功能。近年来，科学家们在斑马鱼及啮齿动物中探究心肌细胞衰老机制，然而它们与灵长类动物在心脏构成及心率周期等方面存在显著区别，因此存在临床转化治疗瓶颈。针对以上科学问题，刘光慧教授及其合作者近期发表的研究工作首次利用转录组及蛋白组技术对年轻与衰老的非人灵长类动物的心脏构建了多维度衰老图谱，并揭示了非人灵长类动物心脏生理性衰老过程中发生变化的关键生物学通路。蛋白组学结果提示SIRT2是灵长类动物心脏衰老的关键介质。随后作者利用CRISPR-Cas9介导的基因编辑和人多能干细胞定向诱导分化技术证实SIRT2缺陷的人类心肌细胞重新获得了衰老灵长类动物心肌的关键衰老特征。作者进一步对机制进行了详解，发现SIRT2与STAT3形成复合物并引起后者的Lys位点去乙酰化，从而导致STAT3转录失活抑制衰老诱导物CDKN2B。该研究揭示了SIRT2–STAT3–CDKN2B轴是灵长类动物心脏衰老的关键分子途径，过表达SIRT2或抑制CDKN2B均可使衰老的心脏恢复活力。总之，这项研究加深了对表观遗传学调节心脏衰老的理解，为心脏衰老开辟了新的基因治疗途径。原文链接：

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