NB复旦脑研院彭刚组发现诱发癫痫样行为的
NeuroscienceBulletin·
OnlineFirstArticleubtor基因突灵活过激活斑马鱼中mTOR记号通路引发类癫痫样做为
ubtorMutationCausesMotorHyperactivitybyActivatingmTORSignalinginZebrafish王每天1?周鸣杉1?彭刚1
1复旦大学脑科学探索院，上海，华夏
第一做家：王每天、周鸣杉
通信做家：彭刚
哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）记号通路中关键的负性调控因子（如：TSC1/2、PTEN、DEPDC5以及STRADα等）缺失会致使mTOR记号通路太甚激活，参加多种癫痫性脑病（如：结节性强硬症、家属局灶性变灶性癫痫及羊水过量-巨脑反常-癫痫产生归纳征等）的产生进展。这些终归提醒mTOR记号通路中其余关键调控因子有或者是癫痫的遗传分子机制的一个重大部份。本课题组前期探索发掘新基因UBTOR是mTOR记号通路的关键负性调控因子。在体外造就神经元也许斑马鱼幼鱼机关中，UBTOR卵白机能缺失都可增进mTOR通路活性上调，提醒UBTOR基因或者表现调控癫痫或类癫痫做为的生物学机能。
斑马鱼形式生物基因组与哺乳动物基因组高度同源。频年来探索终归显示在斑马鱼中建设的癫痫遗传模子可较好的在分子、细胞、以及做为学中模仿哺乳动物癫痫关连呈现。同时，斑马鱼体型小、繁衍快、可大范围豢养、便于分子遗传学操纵和药物解决等特色也便利停止对人类癫痫易感基因的动物模子探索，以及高通量抗癫痫化合物挑选探索。
为了深入探求UBTOR基因在类癫痫呈现中的效用，本探索欺诈斑马鱼初期胚胎自愿疏通及药物向导斑马鱼类癫痫做为模子，并经过原位杂交、及时定量荧光PCR、免疫组化及卵白免疫痕迹等测验办法系统地解析了ubtor基因在类癫痫做为中的效用机制。探索发掘，在胚胎发育初期ubtor渐变斑马鱼自愿抽动频次比拟于同期野生对比上调，同时渐变斑马鱼脊髓中央神经元活性（c-fos表白）加强。进一步探索讲明mTORC1通路奇异统制剂雷帕霉素可回答ubtor渐变斑马鱼自愿抽动增多和脊髓中央神经元活性上调。其次，在戊四唑（pentylenetetrazole，PTZ）药物向导下少小ubtor渐变斑马鱼疏通显著加强，同时体内神经元活性（c-fos表白）反常上调，而且经过雷帕霉素解决可回答渐变斑马鱼在PTZ向导后疏通做为增多和神经元活性（c-fos表白）上调。
综上所述，本探索终归提醒ubtor基因突灵活过上调mTORC1通路活性，加强体内神经元活性（c-fos表白），从而影响发育初期斑马鱼自愿抽动和对PTZ药物向导类癫痫做为的敏锐性。探索终归有助于领会ubtor基因在斑马鱼类癫痫呈现中的效用，也为癫痫的病发机制和对症诊疗供给了潜在靶点。
图1A–Bubtor基因在斑马鱼胚胎初期脊髓机关中的表白和散布。Cubtor渐变斑马鱼与野生对比组比拟胚胎初期自愿抽动做为增多。D–Eubtor渐变斑马鱼28hpf胚胎脊髓中央神经元活性（c-fos表白）加强。图2A–B雷帕霉素解决也许统制ubtor渐变形成的mTORC1通路活性上调。C–D雷帕霉素也许回答4dpfubtor渐变斑马鱼在PTZ向导下的疏通量。E雷帕霉素也许统制PTZ向导下mTORC1通路的活性。关键词：ubtor基因，mTOR记号通路，癫痫，神经元活性，斑马鱼。
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