黑色素瘤的解剖学位置决定其致癌性

撰文

我的闺蜜老红帽

#肿瘤#

在进化过程中，细胞的遗传信息具有谱系特异性和解剖位置特异性，这一特点决定了不同位置的细胞可以行使其独特的功能。特定解剖学位置所对应的转录谱又被称之为位置身份（positionalidentity）。但是，位置身份是否与细胞对致癌基因的响应有关仍旧不得而知。肿瘤的解剖学位置与其分子学以及临床分型密切相关。例如，黑色素瘤就可以根据其解剖学位置来源来区分，包括皮肤（脸部、肩颈、后背等）、末梢（手掌、脚底）以及黏膜和葡萄膜。即使都是在皮肤上，来源于皮肤不同位置的黑色素瘤其转移能力也有所不同。值得注意的是，与其他位置来源的黑色素瘤相比，来源于末梢的黑色素瘤具有独特的遗传信息，对靶向治疗和免疫治疗的敏感性较低，生存率也更加不容乐观。

年3月30日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的RichardM.White研究组在Nature上发表题为Anatomicpositiondeterminesoncogenicspecificityinmelanoma的文章，通过患者和斑马鱼模型确定了上述现象的遗传性基础。

首先，为了研究末梢黑色素瘤与皮肤黑色素瘤的遗传学差异，作者通过MSK-IMPACT平台收集了位末梢黑色素瘤患者和位皮肤黑色素瘤患者样本，并进行DNA测序。与前人发现类似，作者确定BRAF突变是皮肤黑色素瘤中最为常见的突变之一。除此之外，作者还发现，与皮肤相比，末梢黑色素瘤拷贝数突变频率明显升高，而总体突变水平明显降低。与此同时，作者在斑马鱼基因组上表达了末梢黑色素瘤驱动因子（CRKL,GAB2,TERT），并与已知皮肤黑色素瘤模型（BRAFVE;p53-/-）比较。作者发现，在一年内，野生型黑色素细胞不会发展为黑色素瘤，而68%的表达末梢黑色素瘤基因以及%的表达皮肤黑色素瘤基因的斑马鱼黑色素细胞发展为黑色素瘤。

接下来，作者确定与位置身份相关的黑色素瘤基因。作者将上述驱动基因分别在斑马鱼中表达，确定CRKL是唯一一个足以引起癌变且不影响额外基因组变化的驱动基因。作者还发现，斑马鱼鱼鳍处的黑色素细胞对CRKL这一致癌基因更为敏感。

再下来，作者研究不同部位黑色素细胞的区别。作者通过对斑马鱼躯干和鱼鳍的黑色素细胞进行RNA测序和分析，发现，与基因型相比，解剖学位置对于细胞的转录谱影响更大，并且可以影响对CRKL等致癌基因的响应。

最后，作者研究上述现象在人类黑色素瘤患者中是否仍旧保守存在。作者收集皮肤黑色素瘤和末梢黑色素瘤患者样本并进行RNA测序，发现结果与斑马鱼十分类似。除CRKL基因外，HOXB13（HOX基因家族成员）基因簇也是二者之间主要区别所在。作者猜测，CRKL可以与HOX13协同作用，从而驱动末梢黑色素细胞癌变。为了证实这一猜测，作者通过分析小鼠HOX13染色质共沉淀和测序数据发现IGF信号通路很可能是上述过程的关键因素。IGF1和IGF2可以与HOXA13和HOXD13相结合，并在四肢发育中起到关键作用。随后，作者在人类黑色素瘤细胞系中过表达CRKL，发现CRKL可以与HOX13-IGF信号协同作用。最后，作者应用表达CRKL的斑马鱼，并通过CRISPR在鱼鳍处特异性敲除6个HOX13基因或者3个IGF基因。作者发现，在鱼鳍处注射IGF基因和HOX13基因的sgRNA均可以显著降低黑色素细胞水平。这些结果均说明，末梢黑色素瘤形成依赖于CRKL-HOX13-IGF信号。

另外，作者还研究IGF-PI3K抑制剂对末梢黑色素瘤的影响。作者发现，IGF拮抗剂BMS-和NVP-AEW可以显著缩小斑马鱼鱼鳍黑色素细胞的范围。

综上所述，作者发现CRKL可以参与驱动末梢黑色素瘤形成，并且确定HOX13很可能是位置身份决定基因，CRKL与HOX13以及下游IGF信号协同作用，从而促进末梢黑色素瘤的形成。

原文链接：

转载请注明：http://www.abuoumao.com/hykz/2107.html