介导周期性分割的时钟基因

#头条创作挑战赛#

观察胚胎在看似预定的时间表下自主发育是一个奇迹。

特别引人注目的是称为体细胞的结构（将分化为节段性身体结构，如椎骨、肋骨和骨骼肌）的发育过程，其数量会周期性地增加。

二十五年前，在《细胞》杂志上的研究报告了与体细胞形成周期性相关的基因的第一个分子证据。这一发现为我们理解发育时钟铺平了道路，一个基因网络，其表达同步振荡，从而调节发育事件的时间。

体细胞由称为前中胚层（PSM）的胚胎组织形成，该组织向胚胎的尾端（尾端）生长。随着它的生长，组织节段的嘴端（头部）会反复产生，并且以物种特异性的周期性产生新的节段，斑马鱼每30分钟一次，鸡90分钟一次，小鼠2小时，人类5小时。

自十九世纪以来，人们一直在积极研究体体的形成，这一过程的周期性导致了一种假设，即它是由一种被称为时钟的细胞振荡器控制的。

然而，尽管研究人员对这种现象着迷，但其潜在机制仍然未知。

到年代中期，在果蝇中发现了许多调节身体分割的基因，但发现它们的大多数脊椎动物等价物（称为同系物）与体细胞的形成无关。

相比之下，果蝇基因的脊椎动物同系物，如Notch，参与果蝇神经元的发育（但不参与分割），被证明参与小鼠的体细胞形成。

这导致研究人员思考分割是否在苍蝇和脊椎动物中独立出现。但是一种叫做毛茸茸的基因，它参与了果蝇身体的分割。

引起了帕尔梅林及其同事的注意。该小组推断，尽管脊椎动物和无脊椎动物的体细胞分割非常不同，但可能涉及相同的基因。

事实上，当作者检查雏鸡中毛茸茸的同系物c-hairy1时，他们发现它的转录振荡周期与雏鸡分割时钟的周期相同。

振荡以波浪的形式在PSM上传播，以动态模式传播，可以分为三个阶段：在第1阶段的宽阔尾部表达；在第2阶段，PSM的喙部表达较窄；以及第3阶段最窄的喙表达。

作者发现，即使胚胎的尾部被移除，这种动态表达在培养物的喙PSM中仍然存在，这表明这种振荡是PSM的自主特性。

用于分割的基因

脊椎动物胚胎（这里是雏鸟）的发育涉及沿头尾轴形成成对称为体细胞的结构。这种分割过程发生在称为前中胚层（PSM）的组织中，随着发育的进行，遵循重复循环。年，帕尔梅林等人。1表明一种名为c-hairy1的基因是调节分割的分子钟的关键部分。该基因的表达沿头尾轴以波的形式传播，经过三个表达阶段（1-3），导致分割。该图指示c-hairy1的表达如何在给定单元格中振荡，用点标记。作者的发现为我们目前对构成分割时钟的复杂基因网络的理解奠定了基础。

这些巧妙的实验提供了与分割相关的发育时钟的证据。时钟揭示了基因表达的两个值得注意的特征：首先，表达可以以短至90分钟的周期振荡;其次，振荡可以在细胞之间同步。

Palmeirim及其同事的开创性研究吸引了来自不同学科的研究人员的注意，并导致了一个新领域的发展，旨在识别时钟的核心遗传成分并了解同步振荡表达的机制。

在接下来的几年里，c-hairy1的同系物在其他物种中被鉴定出来——小鼠中的Hes7（人类中的HES7），斑马鱼中的her1和her77.这些基因都编码抑制转录的蛋白质，它们的突变导致分割问题。

由于负反馈环路，它们的表达被证明是自主振荡的，其中蛋白质抑制了编码它的基因的转录。

年的一项研究8发现通过从Hes7中删除两个称为内含子（不编码蛋白质）的序列，可以加速小鼠时钟的振荡，并产生更多的体细胞。

这些数据清楚地表明，Hes7、her1和her7是分割时钟的核心起搏器。

现在，其他几个基因已被证明在时钟的传播波模式中起作用，极大地促进了我们对时钟基本机制的理解。

例如，基因Delta（及其调节剂LunaticFringe在鸟类和哺乳动物中的表达）在HES7和her1和her7蛋白的控制下振荡。

Delta是Notch信号通路的一部分，该通路在细胞之间发出信号以激活邻近细胞中基因的转录-包括Hes及其家人的基因转录。

因此，Delta和LunaticFringe控制了相邻细胞中HES7和her1和her7振荡的时间，从而导致同步。

虽然分割时钟的核心结构很简单，但我们对其工作原理的掌握还远远没有完成。

例如，时钟的一个显着特征是振荡在PSM的单个孤立单元中稳定进行（这意味着时钟是单元的内在功能）。

然而，细胞的随机混合物同步它们的振荡，并沿喙-尾轴自组织（暗示外在控制）。

自组织过程需要陷波信号，但细胞如何协调其振荡模式尚未确定。

此外，我们还有很多关于下游基因的知识，其表达与时钟主要成分的表达在不同的阶段振荡，这取决于细胞沿口-尾轴的位置。

这些基因调节分割的时间-但如何控制阶段差异尚不清楚。

年开辟了分割时钟的新研究途径，当时类器官技术（能够在体外对复杂组织进行3D培养）开始更容易地分析体细胞发育。

人类的发育速度比老鼠慢。基于类器官的时钟分析表明，发育速度的物种特异性是由于HES7合成和降解的生化反应速度不同。

我们对分割时钟的了解为基因调控提供了超越年预测的见解。

例如，人们早就知道环境压力因素（如母亲血液中的低氧浓度）会影响怀孕;我们现在明白，这部分是因为对时钟基因表达的影响可能导致椎体疾病。

数学理论家已经创建了提供了令人惊讶的见解的模型-例如，证明即使90%的蛋白质合成被阻断，基因表达的振荡也是稳健的。

展望未来，一个悬而未决的问题是，除了体细胞分割之外的生物系统是否具有相似的分子钟。

振荡基因表达发生在许多细胞类型中-例如，它在调节神经干细胞和肌肉祖细胞的增殖中起作用。

动物还表现出超昼夜节律（周期短于昼夜节律的节律），参与各种活动，例如激素分泌和体温调节。对分割时钟的研究奠定的基础对于帮助生物学家理解这些节律事件的重要性至关重要。

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