中国团队解锁首个脑交通地图,登上Na

年3月31日，《自然·神经科学》以封面文章在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心严军研究组、徐宁龙研究组，华中科技大学苏州脑空间信息研究院龚辉团队合作的一项研究，一经发表，就相继被各大媒体报道，审稿人给出极高评价。

魅力何在？

我们知道，神经元是大脑最基本的组成单元，人类大脑中约有一千亿个神经元，它们类型丰富多样，其轴突就像森林中的藤蔓一般，盘根错节、纵横交错，神经元之间形成数量多达千万亿的突触连接，由此形成的大脑复杂度堪称世界之最，有“三磅宇宙”之称，它也是生命科学致力于攻克的最后“疆域”。

在世界各国都致力于解开大脑奥秘之时，中国科学家通过强强联手，在国际上率先重构了小鼠前额叶皮层个单神经元的轴突形态，建立了国际上最大的小鼠全脑介观神经联接图谱数据库。

图2小鼠前额叶个神经元的全脑投射

首次发现小鼠前额叶皮层中存在64类神经元投射亚型，揭示了其空间分布规律，阐明了前额叶内部模块化的连接网络和等级结构、神经元转录组亚型与投射亚型的对应关系，从而揭示了前额叶皮层内部连接和外部投射的规律，并提出了前额叶皮层可能的工作模型。

图3（A）个前额叶单神经元在前额叶亚区的分布和全脑轴突形态。（B）神经元形态学分类。64个前额叶投射神经元亚型在前额叶亚区和皮层深浅的分布。（C）前额叶内部连接网络的模块化和等级结构。（D）前额叶投射亚型与基因亚型的关系（CT皮层丘脑神经元在PL-ORB脑区）。

而前额叶皮层在决策、工作记忆、注意力等高级认知功能中扮演重要角色，其结构和功能的异常能导致多种脑疾病，包括阿尔茨海默病（AD，俗称老年痴呆）。前额叶神经元投射范围很广，几乎覆盖大部分脑区，包括皮层、纹状体、丘脑、中脑和后脑等。

这项研究的结果，无疑为深入解析脑功能、脑疾病提供了精准的“导航地图”，为新型人工智能系统的设计提供了重要参考。

来之不易

要绘制出大脑的“交通地图”，需要从不同尺度去看。

医院里也能看的脑部磁共振成像，呈现出精度为毫米级别的图片，是宏观尺度的图谱，相当于从卫星看地面，只能看清高铁和高速公路，分辨率不够高。

另一种是用电子显微镜看神经元，能实现看清细胞内部结构的微观尺度图谱，尽管精度达到了纳米级别，但观察视野相当于站在高楼上看路面，难以窥见全貌。

介观则介于宏观与微观之间，分辨率为微米级，就如同从一架侦察飞机上看地面，恰好能描绘出精准的交通图。

说起来容易，做起来难。人类目前已经绘制完成的脑联接图谱模式生物只有线虫一种。而线虫仅有个神经元，轴突总长度约为50厘米，相当于两个篮球的直径。同为模式生物的果蝇，就拥有10万个神经元，轴突总长度已经超过米，比肩东方明珠塔。最为常见的模式生物小鼠的神经元更是高达1亿个，轴突总长度约0公里，相当于从中国最东部到最西部的距离。

也就是说，绘制小鼠等哺乳动物大脑中单神经元水平的全脑投射图谱，需要在太字节（TB）量级的全脑光学成像大数据中，对单神经元形态逐个进行三维重构。整个过程工作量大、极为复杂和耗时，是国际上公认的难题。

严军介绍说，要绘制单个神经元投射谱，需要突破三大技术瓶颈：神经元的稀疏标记、全脑连续光学成像、大规模神经元追踪与计算分析。这相当于从成千上万条道路中，给一条特定的道路画上标记，并一段一段精准确定路线轨迹，最终绘制出道路的全貌。单神经元三维重构因此一直被国际科学界公认为复杂而耗时的难题，“此前最大规模的单神经元联接图谱研究也只绘制了不到个小鼠神经元”。

而中国科研团队通过强强联手，先后突破了这三大技术瓶颈：

徐宁龙研究组通过让特定神经元细胞表达专用荧光蛋白，点亮了神经元“树林”中的“那一棵树”，实现了稀疏标记。

龚辉团队开发的全脑连续显微光学成像技术fMOST，可以看清楚只有头发丝直径的二百分之一大小的纤维，达到亚微米分辨率水平，并能连续小时精准成像。

面对成像产生的太字节数据，严军研究组从年开始努力攻关，自主开发了以FastNeuriteTracer(FNT)为代表的神经元追踪及分析软件，为研究模式动物各脑区的神经联接图谱建立了一套国际领先的研究方法和流程。“从最初的7人到数百名大学生志愿者，参与了软件的测试和分析流程建立”。

3项技术突破、3支科研团队合作，使得中国科学家有了挑战小鼠介观神经联接图谱的基础。

大科学脑计划的第一步

该论文的审稿人评价认为，这项研究是一项工程和技术上的奇迹，为神经科学界提供了不可估量的宝贵资源。它重构了小鼠前额叶皮层中超过个单神经元分辨率的轴突数据，该数据不仅揭示了前额叶神经元令人惊叹的多样性，而且通过对它们的分析，为神经环路潜在的组织原则提供了基础。

“对于小鼠介观神经联接图谱的绘制，可能对人工智能带来新的启示。”徐宁龙说，例如长程投射神经元的调控机制，是人工智能深度算法等没有的，“这种调控机制的引入，将帮助人工智能更好地对环境变化做出应对”。

中科院脑科学与智能技术卓越创新中心副主任孙衍刚透露，小鼠前额叶皮层神经联接图谱的完成，只是“全脑介观神经联接图谱”大科学计划的第一步。该计划将解析小鼠、斑马鱼、猕猴3种模式动物的全脑介观神经联接图谱。其中，小鼠又分了3期目标：首先是前额叶，其次是海马体，最后是下丘脑，最终形成完整的小鼠全脑介观神经联接图谱。

“有了全脑介观神经联接的结构图谱，还需要对应的神经功能图谱。”中科院院士、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明指出，可以根据结构图谱，对特定的神经元进行特异性调控，从而深度探索大脑功能。