科学不努力就要被吞噬科学家发现,巨

*仅供医学专业人士阅读参考

辛勤的打工人们，搬完了一天的砖，来看看本期推送吧。不过，不只是你们在内卷哦，你们体内的细胞可能也面临着“活干不好就得走人”的压力。

我们都知道，组织特异性的干细胞终生存在，生理状态下，它们可以分化补充下游细胞，帮助维持机体的稳态。但我们也知道，个体在一生中会接触无数的环境致突变因素，位于分化上游的干细胞一旦出现有害突变、并向下游传递，危害程度将远不如单个体细胞突变那么简单。

既然干细胞的责任如此重大，那么机体是否存在这样一种“末位淘汰”机制，来尽可能激励组织特异性干细胞努力“内卷”，筛选出其中最优秀的细胞继续扩增呢？答案是肯定的。

近日，来自霍华德·休斯医学研究所和哈佛大学的LeonardI.Zon教授率领团队在《科学》杂志发表了他们的相关研究成果[1]。

他们观察了斑马鱼胚胎中巨噬细胞与HSPCs之间的相互作用，发现巨噬细胞与新生胚胎造血干/祖细胞HSPCs保持长期物理接触，根据细胞表面的钙网蛋白（Calreticulin）表达量与活性氧（ROS）水平，决定HSPCs是继续扩增还是被吞噬。

他们的研究阐明了造血干细胞成熟过程中经历的质控机制。原来，巨噬细胞不仅是发挥吞噬作用的“清道夫”，也是造血干细胞质量的“管理员”。

▲论文截图

斑马鱼的胚胎造血干/祖细胞（HSPCs）起源于背主动脉腹侧壁（VDA），脱落后进入血液循环，再迁移至胚胎造血部位——尾部造血组织（CHT）并扩增3-4日，最终进入肾髓（相当于哺乳动物的骨髓），开始成体造血[2,3]。

利用斑马鱼胚胎通体透明的优势，研究人员用两种不同颜色的荧光蛋白分别标记斑马鱼的巨噬细胞和HSPCs，再用活体成像技术观察它们的CHT部位。

研究人员发现，二者的接触时间可长达45分钟，巨噬细胞甚至还吸收了HSPCs的部分荧光物质。

▲巨噬细胞（粉）接触并部分吞噬HSPC（绿）

▲巨噬细胞（粉）与HSPC（绿）长时间接触，并将HSPC部分吞噬

不过，巨噬细胞接触HSPCs的模式也不是千篇一律的。研究人员根据观察到的结果，把二者的相互作用分成了三类：（1）细胞长时间接触；（2）巨噬细胞吞噬单个HSPC的部分物质，该HSPC残存的细胞结构仍然完整；（3）巨噬细胞吞噬并消化整个HSPC。

有生物学知识储备的读者看到这里可能会想，是不是因为HSPCs自己先凋亡了，所以才会被巨噬细胞识别并吞噬清除了呢？

事实并非如此。因为研究人员还观察到，CHT中尚未被巨噬细胞吞噬的那些HSPCs，几乎全都没有表现出凋亡的特征。此外，超过四成的HSPCs在与巨噬细胞接触后30分钟内，便开始分裂。

▲画面右侧的巨噬细胞（绿）将HSPC（粉）完全吞噬；画面左侧的巨噬细胞（绿）吞噬HSPC（粉）的部分物质后，HSPC仍能分裂

研究人员在小鼠胚胎肝脏中也观察到了类似的现象，看来这并不是单个物种特有的现象，很有进一步研究的价值！

于是研究人员在HSPCs成熟过程中的不同时间节点，用药物阻断巨噬细胞形成，或清除斑马鱼体内的巨噬细胞。他们发现，在HSPCs进入肾髓之前的任意时点，只要破坏巨噬细胞的功能，后续形成的造血干细胞克隆都会减少。

借助单细胞测序，研究人员筛选出了巨噬细胞中含有HSPCs荧光物质的亚群，发现它们确实表达了更高水平的吞噬、溶酶体降解和胆固醇转运等相关基因。如此一来，镜下观察到的接触行为就和深层的分子机制联系到了一起。

接下来，他们利用组学技术，继续筛选参与巨噬细胞-HSPC相互作用的关键蛋白，最终聚焦到钙网蛋白上。在有相互作用的巨噬细胞亚群中，能与钙网蛋白结合的那些分子也有较高的表达水平。

▲与HSPCs相互作用的巨噬细胞亚群也高表达钙网蛋白配体分子

如果降低HSPCs的钙网蛋白表达水平，它们与巨噬细胞的相互作用将会减弱，增殖的HSPCs比例降低，后续形成的造血干细胞克隆也会减少。

上述迹象表明，钙网蛋白就是介导巨噬细胞与HSPCs识别与接触的关键！

那么为什么偏偏钙网蛋白成了“天选之子”，承担这么重要的中介作用呢？

原来，ROS水平较高的HSPCs，它们在细胞表面也有更多的钙网蛋白。在缺乏巨噬细胞的情况下，HSPCs的ROS水平比对照组更高，并且细胞周期、增殖相关的通路也会下调。巨噬细胞与HSPCs接触，就是为了识别并清除其中的受损细胞，免得它们留下来参与造血，杜绝继续传递和扩大DNA损伤的可能性。

▲巨噬细胞（蓝）将HSPC（粉）完全吞噬

这项研究发现的质控机制通过监控细胞的应激水平，来决定HSPCs是继续发育还是被巨噬细胞清除。考虑到ROS与DNA损伤以及肿瘤形成的相关性，在成体造血之前便清除高表达钙网蛋白（即高ROS水平）的HSPCs，将有助于降低后续血液系统肿瘤的风险。

除此之外，在成体接触环境应激因素后的免疫监视，以及其他组织特异性干细胞的成熟过程中，巨噬细胞也可能发挥类似的作用，这也具有进一步研究的价值。

当巨噬细胞与HSPCs的这种相互作用出现异常时，可能引起血液系统疾病。探索相关发病机制的科学家们或许可以从这项研究中得到启示；而人为调节这一质控机制，也可能治疗上述疾病，甚至有助于组织再生。

写到这里，奇点糕觉得巨噬细胞与HSPCs的“相爱相杀”竟也有了些《工作细胞》的味道。初出茅庐的HSPC们在迈向成体造血器官的路上，也要过五关斩六将，经历重重考核试炼，承受着ROS一升高便要被巨噬HR请喝茶的风险，最终才能到达成体造血的理想彼岸。

既然细胞们都这么励志，你还有什么理由不努力呢？

参考文献：

[1]WattrusSJ,SmithML,RodriguesCP,etal.Qualityassuranceofhematopoieticstemcellsbymacrophagesdeterminesstemcellclonality.Science.;():-.doi:10./science.abo

[2]KissaK,HerbomelP.Bloodstemcellsemergefromaorticendotheliumbyanoveltypeofcelltransition.Nature.;():-.doi:10./nature

[3]BertrandJY,ChiNC,SantosoB,TengS,StainierDY,TraverD.Haematopoieticstemcellsderivedirectlyfromaorticendotheliumduringdevelopment.Nature.;():-.doi:10./natureADtaxi

本文作者丨初一

责任编辑丨代丝雨

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