为治愈人类疑难杂症,这些小鱼以身试药中

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身材修长，全身布满多条深蓝色条纹，成群游动时犹如奔驰于非洲草原的斑马群，这种被称为“斑马鱼”的鲤科动物在齐鲁工业大学（山东省科学院）生物研究所（以下简称生物所）内并不鲜见。眼下，该所药物筛选技术重点实验室主任张云和同事们正在忙碌的便是将特定的中草药成分注入斑马鱼体内，通过其透明的身体，观察药物在鱼体内哪些位置、如何作用。他们的想法很明确，利用斑马鱼与人类基因同源性高达87%的特征来解决一些医学难题。生物所所长刘可春1月10日接受科技日报记者采访时表示：“为治愈人类疑难杂症，我们正通过斑马鱼来挖掘更多中药的潜力。”用科学数据呈现“说不清、道不明”的中药功效在生物所的斑马鱼养殖繁育室里，数百个鱼缸养育着数不清的斑马鱼。尚在胚胎发育时，它们就被植入了荧光蛋白。在注入实验药物后，科学家们可以很方便地观察到其相关部位的细微变化。去年，这里应用斑马鱼模型，分别对中国中医科学院、山东中医药研究院中药样品的增强免疫活性进行筛选与评价，为中药治疗新冠肺炎提供了有效实验数据。在此之前，这里向万里之外的英国提供过斑马鱼筛选服务，应用网络药理学方法发现了新合成的化合物——丹参素冰片酯可通过AKT与MAKP信号通路调控血管生成。这一成果意味着丹参素冰片酯具有治疗心血管类疾病（如心肌梗塞）的应用潜能。活性成分筛选是创新药物研究的起点和具有决定性意义的一步。我国拥有1.2万余种中药材，每种药材都含有大量活性成分。长期以来“中药的哪些成分在起何种作用”“它们起作用的科学依据在哪里”等类似问题一直困扰着科学家。如今，生物所药物筛选团队正在努力的方向之一，便是通过斑马鱼试药，让其“现身说法”，将长期以来“说不清、道不明”的中药功效，用科学的实验和准确的数据呈现出来。“中药古方里包含多种药材，但起作用的是中药制备过程中产生的化合物。哪些成分是有效的、不同成分间怎么搭配，都需要通过筛选来评价。”作为团队首席科学家，刘可春告诉记者，利用斑马鱼这一平台，能加快探索中药有效成分的组合配伍，帮助传统中药与现代医药更好地融合。药物毒性是药物研发失败的主要原因之一。据统计发现，在药物发现与临床前研究阶段，40%的药物由于安全性问题被淘汰；在临床试验阶段，60%的药物又会因肝脏、心脏或是神经毒性等原因被终止试验。张云告诉记者，利用斑马鱼试药，可根据其胚胎的畸形率和死亡率，评价该药物的毒性，降低药物的研发风险。挖掘药物活性成分的新型模式动物环顾全球，斑马鱼作为一种新的模式动物，正被越来越多的科学家用于寻找新的治疗药物的研究。“斑马鱼的胚胎直径只有3—4毫米，所需实验药量极小，这就允许我们一次性做大批量实验并同时观察结果。”在张云眼中，斑马鱼成本低，体积小，易饲养；更重要的是，在斑马鱼身上，完成建立疾病模型、给药、收集测试结果等流程，可能仅需7天。而换作其它动物，至少需要几个月。转眼间，生物所筛选团队深耕人类疾病斑马鱼模型构建与药物筛选领域已有15年。他们建立起了40多个斑马鱼活性筛选和安全性评价模型，涵盖心血管、肿瘤、骨骼、皮肤等主要脏器组织；同时，形成了以斑马鱼为特色、具有中国自主知识产权的研发技术体系，且被转化为现实生产力。记者了解到，该所与国际同行合作，围绕中药材中的抗肿瘤活性成分展开大规模筛选，建立了基于斑马鱼模型的中药材抑制血管生成活性成分库。而对中药材活性成分进行筛选有望发现结构新颖的活性成分或组合物，做出创新性成果。他们为企业提供产品研发与医学检测服务，利用所建立的基于斑马鱼模型的药物安全性评价技术，近三年共完成心、肝、肾等靶器官毒性评价及各类早期安全性评价技术服务项以上，排除毒性化合物近个，避免由研发失败带来的间接损失超万元。利用斑马鱼活性筛选模型，他们发现了2个中药新复方和30余个新药先导化合物，协助沃华制药完成心可舒的工艺改造，并发现了“参枝苓”的新药效。（记者王延斌通讯员井水）来源：科技日报

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