强强联手复杂活性螺环甾醇的首例全合成初
近日,南方科技大学李闯创教授团队与暨南大学叶文才教授团队等合作,以独特的Pauson–Khand反应为关键策略,完成了复杂活性甾体BufospirosteninA的首次不对称全合成,相关成果以“AsymmetricTotalSynthesisofBufospirosteninA”为题,发表在国际知名期刊《JournaloftheAmericanChemicalSociety》(简称JACS)上。▲图1.BufospirosteninA(图片来源:J.Am.Chem.Soc.)甾体天然产物在有机合成化学和药物发现中扮演了非常重要的角色。例如最早发现的甾体类天然产物—胆固醇,其参与人体内的多种物质代谢和内分泌调节,对于维持人体正常生理功能十分重要。近些年来,甾体化合物的合成被国内外许多合成化学家广泛报道。甾体BufospirosteninA(图2)是由暨南大学叶文才教授团队在年从中华大蟾蜍中分离得到。中华大蟾蜍是重要的中药资源,在国内被作为重要的抗癌药物。尽管BufospirosteninA具有一定的抑制Na+/K+ATPase,但分离量只有1.9mg,限制了进一步的生物活性研究。因此,对BufospirosteninA进行全合成研究,具有重要的科学意义与现实意义。BufospirosteninA的结构特征在于:包含复杂[5-7-6-5-5-6]六环骨架(包括1个独特的螺环)、11个手性中心(包括10个连续的手性中心)。值得一提的是,该分子是迄今为止从动物中分离得到的唯一具有螺环结构的甾醇。因此,BufospirosteninA具有很大的合成挑战性。此外,不仅BufospirosteninA具有[5-7-6-5]四环骨架,该骨架也存在于其他天然产物中(如天然产物2-5,图2),该类骨架的合成研究非常罕见,而且尚无相关天然产物全合成的报道。▲图2.BufospirosteninA的结构特点以及具有[5-7-6-5]骨架的代表性天然产物(图片来源:J.Am.Chem.Soc.)BufospirosteninA的逆合成分析(图3)作者希望通过内酯7与锂试剂6发生1,2-加成反应得到1,而7可以由具有[5-7-6-5]四环骨架的8通过一系列官能团转化(FGI)得到。中间体8则由烷氧基联烯-炔9发生Pauson–Khand反应制备。最后,作者利用易得的Hajos-Parrishketone衍生物10、碘代物11、锂试剂12通过烷基化以及1,2-加成反应合成9。▲图3.BufospirosteninA的逆合成分析(图片来源:J.Am.Chem.Soc.)BufospirosteninA的不对称全合成(图4-5)首先(图4),参考已知文献,作者利用10与碘代物9在NaH/DMSO条件下发生烷基化反应,随后在NiCl2·6H2O/MeOH体系下发生立体选择性1,4-还原反应得到13(总收率40%,8g规模)。13在CeCl3·7H2O/MeCN存在下脱除缩醛保护,而后发生Seyferth–Gilbert增碳反应制备15(总收率56%,12g规模)。15与12a发生1,2-加成反应制备9(9a:9b=1:2)。接着,作者利用9探索了一系列的Pauson–Khand反应条件,最终在以[RhCl(CO)2]2为催化剂发生分之内烷氧基联烯-炔Pauson–Khand反应得到含[5-7-6-5]四环骨架的8(8a、8b的绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实)(2步产率85%,1.4g规模)。8经过长期探索,在BF3·Et2O/DCM条件下区域选择性消除得到16(产率81%,1.6g规模)。随后,16经过Pd/C、H2区域和立体选择性还原C1-C10、C9-C11的双键及DIBAL立体选择性还原C3位羰基,一锅法制备17(产率65%,1.0g规模)。17经过MOM保护及Mukaiyamahydration一锅法制备18。随后Pd/C、H2脱除Bn保护基,及PDC氧化一锅法得到19(2步产率60%),绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实。接着(图5),作者直接利用MeLi或MeMgBr进攻19的C10位羰基,未得到手性正确的产物。随后采用Petersonolefination反应策略制备20(产率86%,1.4g规模)。20经过DMP氧化、TMS保护、Mukaiyamahydration一锅法制备21(产率56%),绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实。接着,21经过MOM保护得到22(产率93%)。随后,作者通过经典化学反应如Horner-Wadsworth-Emmonsolefination、甲基化、硼氢化氧化、DMP氧化、Pinnick氧化、酯化反应制备24(4步产率34.5%)。接下来,24通过NaBH4还原及TBAF脱除TMS保护基一锅法制备内酯25(产率65%)。最后,25在SOCl2/Pyr.条件下消除叔醇羟基,随后与26发生1,2-加成反应,最后加入HCl两步得到BufospirosteninA(1)(2步产率30%)。在完成BufospirosteninA的全合成后,李闯创团队与暨南大学叶文才团队等继续合作,进一步开展对其生物活性的研究。研究表明,BufospirosteninA分子在转基因斑马鱼体内的炎症部位能显著地降低中性粒细胞数(2.5–10M)。这表明BufospirosteninA具有良好的抗炎活性,因此BufospirosteninA具有成为抗炎新药先导化合物的潜力。▲图4.关键中间体19的不对称合成(图片来源:J.Am.Chem.Soc.)▲图5.BufospirosteninA的不对称全合成(图片来源:J.Am.Chem.Soc.)总结:李闯创教授团队与叶文才教授团队等合作,从已知化合物出发,通过20步,完成了复杂甾体BufospirosteninA的首次不对称全合成。其工作亮点在于:通过分之内Pauson–Khand反应高效快速构建[5-7-6-5]四环骨架,该骨架类型同样存在其他天然产物中;这也是烷氧基联烯-炔参与的Pauson–Khand反应首次应用于天然产物全合成;立体选择性地构建了11个手性中心,包括10个连续的手性中心。该项研究使用的合成方法还可以扩展到其他具有[5-7-6-5]核心骨架天然产物的不对称合成,为进一步的生物学研究打下了坚实的基础,也为后继开展创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。
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