抑制癌症转移新标的国卫院发现KDM4C

癌症转移可说是癌症治疗最棘手的问题，同时也是癌症患者的主要死因，而酸化的环境有利于癌症转移，癌细胞为了快速分裂，常利用步骤较少产能效率较低的无氧糖解快速产生能量，而非步骤较复杂，但产生能量较多的有氧糖解，这种特殊代谢现象称为瓦氏效应（Warburgeffect）。

癌细胞可利用无氧糖解的代谢产物作为细胞增生分裂的原料，代谢产生的乳酸还会酸化肿瘤环境帮助癌细胞转移，因此如何抑制癌细胞的无氧糖解作用，成癌症医疗的关键问题之一。

国卫院细胞及系统医学研究所副研究员褚志斌研究团队，利用摄护腺癌细胞进行研究，发现剔除KDM4C后的癌细胞，与糖类、蛋白质与脂肪代谢的重要基因与蛋白质都有被抑制的现象，细胞内线粒体能量代谢跟有氧呼吸功能都出现失能，而让癌细胞赖以为生的糖解作用信号与产生ATP能量代谢的路径也受到抑制，证明KDM4C基因对癌细胞代谢扮演关键角色。

过去的研究发现摄护腺肿瘤中的组蛋白去甲基酶KDM4C表现量较正常细胞高出许多，KDM4C蛋白会促进摄护腺癌肿瘤生长，因此研究团队通过分析临床检体发现，有发生转移的摄护腺癌组织表现更多的组蛋白去甲基酶KDM4C基因，而当使用KDM4C抑制剂SD70时，癌细胞的移动与侵袭能力显著受到抑制，显示KDM4C可能在癌症转移上，具有相当的重要性。

举例像在斑马鱼动物模型实验中，再次证实剔除KDM4C基因能有效抑制这些肿瘤的转移，而这项研究成果于今年3月发布在国际期刊《ClinicalandTranslationalMedicine》。

研究团队通过一系列生化实验证明KDM4C可以直接调控致癌基因c-Myc基因跟蛋白质的表现量，c-Myc是最著名致癌基因之一，不但调控癌细胞的生长、存活，还调控许多新陈代谢酵素，其中在细胞无氧糖解时，帮助细胞将糖类代谢物最后转化为乳酸的乳酸去氢酶LDHA就是直接受到c-Myc所调控的。

研究团队证实，剔除KDM4C的摄护腺癌细胞，在糖解作用的代谢基因与代谢物皆受到严重影响，且不论是剔除KDM4C基因或是c-Myc基因，皆可以减少细胞分泌的乳酸，同时导致细胞内丙酮酸的堆积，降低癌细胞的转移能力。

过去虽了解LDHA会随细胞内的c-Myc改变而改变，而癌细胞中的LDHA释放乳酸导致周边环境酸化，将有利于癌细胞的转移与侵袭，但因为c-Myc蛋白的特性，在药物与标靶治疗的开发上有一定难度。

这次发现组蛋白去甲基酶KDM4C通过调控c-Myc/LDHA/糖解新陈代谢路径而促进摄护腺癌的转移，是调控摄护腺癌细胞葡萄糖新陈代谢的重要关键，这结果提供新的药物开发资讯，而目前海内外学者已着手开发KDM4C的抑制药物，期望通过精准抑制肿瘤中的KDM4C/c-Myc/LDHA/糖解代谢，达到阻绝或延缓摄护腺癌转移的新治疗方针。

（首图来源：国卫院）

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