AnnualReviewofPhy

独特综述

本文是哥伦比亚大学JianwenQue熏陶发布在AnnualReviewofPhysiology题为“BMPSignalinginDevelopment,StemCells,andDiseasesoftheGastrointestinalTract”骨状态产生卵白(BMP)路径抵消化系统多个器官的状态产生相当要紧。BMP记号反常也与胃肠道及关连器官疾病的产生和先进关连。近来欺诈动物模子、机关器官和人类多精干细胞停止的研讨极地面扩充了咱们对BMP在胃肠道器官发育和内稳态中所起影响的明白。很显然，BMP记号以机关奇异性的方法调动胃肠道成效和疾病先进，包罗干/祖细胞和炎症。在这篇综述中，咱们商议这些新觉察，重心放在食道、胃和肠上。

INTRODUCTION

骨状态产生卵白(BMPs)在半个世纪前被以为是启蒙骨和软骨造成的关键因子。目前了如指掌，BMP能够调动很多机关，包罗肺、肾、胃肠(GI)和关连器官(1-4)。BMP调动多种细胞运动，如在不同机关器官中的增殖、分裂和迁徙。本文就BMP记号在胃肠道，独特是食管、胃和肠的发育、稳态和疾病中的影响停止综述。

THEBMPSIGNALINGPATHWAYBMP记号调控

CanonicalBMP/SMADSignalingBMP/SMAD记号转导

BMP属于肿瘤成长因子-β记号卵白超家眷，在大普遍哺乳动物中存在超越12种BMP关连卵白，包罗BMP2/4/5/6/7/8/9/10、成骨卵白-1(OP-1)和成长分裂因子(GDF5-7)。转折成长因子-β家眷成员与两种丝氨酸-苏氨酸激酶受体I型和II型受体(5、6)联结。在不足II型受体的情景下，BMP配体与I型受体联结，I型受体包罗7个成员，激活素受体样激酶(ALK)1-7。II型受体的存在影响BMP与I型受体联结的奇异性(7)。比如，BMP2和BMP4对ALK3(也称为BMPRIA)和ALK6(也称为BMPRIB)(8)有很高的亲和力。比拟之下，BMP6和BMP7与ALK2联结较强，与ALK6联结较弱，BMP9和BMP10与ALK1和ALK2联结较弱(9-11)。其余，GDF5与ALK6联结，但不与其余I型受体联结(12)。已证明有三种II型受体与BMP联结，包罗BMPRII和IIB型激活素受体(ActRII和ActRIIB)(13-16)。固然BMPRII对BMP是相对奇异的，但ActRII和ActRIIB也是激活素的记号受体(17)。

几篇良好的综述(18-20)描摹了BMP激活模范的BMP记号。简而言之，BMP配体与II型受体结兼并磷酸化I型受体(21)，I型受体又在C末尾的两个丝氨酸残基上招募并磷酸化受体Smads1、5和8(Smad1/5/8)(图1)。磷酸化受体Smad1/5/8(pSMAD1/5/8)可与普遍SMAD(Smad4)造成复合物。这个SMAD复合体移位到细胞核，直接调控下游靶基因的转录，包罗Id2(21)。BMP记号活性可被很多细胞外拮抗剂调动，包罗noggin、chordin、follistatin、Tsg和DAN家眷成员(Dan、Cer、Coco、Gremlin、USAG-1、skerostin)(22)。在细胞内，按捺性Smads，包罗Smad6和Smad7，也能够经过与Smads造成失活的复合物，增进BMP受体的泛素化和降解，或直接与DNA联结按捺转录等机制对BMP记号停止负调控(23-27)。其余，SMAD转录活性的程度受细胞核中很多其余扶助激活因子和扶助按捺因子的调动(28)。

NoncanonicalBMPSignaling

除了SMAD介导的记号激活外，BMPs和转折成长因子-β还能够激活非标准记号，此中包罗MAPK通路的激活。往常的研讨说明，BMPRIA能够经过E3泛素卵白毗连酶X连锁的凋亡按捺因子(XIAP)与TAK1-TAB1复合物贯串，进而激活丝裂原活化卵白激酶(MAPKKK)家眷的成员TAK1(29-32)。进一步的研讨说明，TAK1磷酸化并激活下游的MAPK，包罗p38、ERK1/2和JNK(30，33)。是以，这些激酶的激活致使它们的核转位，此中它们磷酸化并激活ATF2、c-jun和c-fos来调动下游靶基因的转录(30，33-35)(图1)。

纵然咱们对非标准的BMP通路怎么参加胃肠道的发育和病理生物学知之甚少，但在遗传模子、器官培育和多潜精干细胞(PSC)分裂方面的运用先进极地面增进了咱们对胃肠道发育和病理生物学的明白。标准的BMP记号影响胃肠道发育和疾病流程的机制。在这篇综述中，咱们聚焦于这些觉察，并商议标准的BMP记号怎么参加上皮-间充质间充质的串话、炎症和胃肠道肿瘤的产生。

BMPSIGNALINGINTHEEARLYPATTERNINGOFTHEGASTROINTESTINALTRACT胃肠道初期的BMP记号转导

原肠胚后未几，在来自内胚层和领域中胚层的请教记号下，从内胚层创设原始肠管(36，37)。在小鼠的肠道中，这一发育变乱产生在胚胎8.5-E9.0天，波及很多记号分子，如Wnt、成纤维细胞成长因子(FGFs)、Noch、Hedgehog(HH)和BMPs(38-44)。这些状态原介导内胚层和中胚层之间的亲密彼此影响，最后将原始肠管指定为前肠、中肠和后肠(37)(图2)。随后，前肠造成食道和胃等器官，中肠造成除十二指肠上部外的大部份小肠，十二指肠上部发源于前肠。比拟之下，大肠(结肠)由中肠和后肠(45，46)造成。

BMP记号是直接调动或与其余通路[如SonicHedgehog(SHH)，FGF]彼此影响以遏制内胚层标准的中央脚色(38，46-48)。在表皮细胞中Bmpr1的缺失致使胃肠道造成失利，而神经外胚层扩充，这说明BMP记号是调和内胚层和外胚层形式所定然的(49)。遵命内胚层标准。BMP是按捺前肠而增进后肠造成所定然的。斑马鱼胚胎中的旋涡遗失(Bmp2bhomolog)增进了前肠地域，而侵害了后肠。相悖，chordero(BMP拮抗剂Chordin的同源物)的缺失减小了前肠的巨细，同时夸大了后肠(50)。

BMPSIGNALINGINTISSUEDEVELOPMENTANDDISEASEOFTHEGASTROINTESTINALTRACT骨状态产生卵白在机关发育和肠粘膜疾病中的记号传导

上皮-间充质的彼此影响在进一步将肠道内胚层指定为不同的胃肠道器官方面接续表现关键影响(51，52)。来自基层间充质的BMP与其余状态因子调和，增进前肠、中肠和后肠根源器官内上皮祖细胞的分裂和老练，以及它们各自的成效和细胞个性(52，53)。另一方面，骨状态产生卵白关于盘绕管子(54，55)不同节段的骨骼肌平宁滑肌的发育也是必弗成少的。出世后，BMP记号是保持机关内稳态所定然的，它的废除调控与肠道疾病(包罗炎症和癌症)的产生关连。由于BMP记号在胃肠道的不同机关中饰演着不同的脚色，在这一节中咱们将商议这些特定于机关的脚色。咱们独特

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