孕妇产前暴露于特定化学品混合物与孩子的语

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酶美内分泌干扰物（Endocrinedisruptingchemicals,EDCs）是干扰生理激素调节的化合物。人类普遍暴露于许多不同的EDCs，越来越多的证据表明，早期接触此类EDCs混合物会导致人体机体发生变化，从而导致整个生命周期内对疾病（包括神经发育障碍）的易感性增加。然而，化学品监管完全基于对单个化合物的风险评估，而未对化学混合物对现实生活的影响进行检查和监管，这是需要引起重视的问题，因为即使单个化学物质的浓度低于规定剂量，但多种化合物的累积暴露也可能与不良健康结果相关。年2月18日，来自意大利欧洲肿瘤研究所的GiuseppeTesta团队等多个团队在Science杂志上合作发表了一篇题为Fromcohortstomolecules:Adverseimpactsofendocrinedisruptingmixtures的文章，他们开发了一种以混合物为中心的整合流行病学和实验数据的的风险评估策略，发现在妊娠早期接触EDCs混合物与后代语言延迟有关。混合物能破坏人脑类器官和模型生物非洲爪蟾和斑马鱼激素调节和疾病相关的调节网络以及行为反应。基于这些结果，重新审视流行病学数据后可以发现多达54%的儿童的产前暴露量高于实验水平，与暴露量最低的十分位数相比，最高十分位数的儿童语言延迟风险高出3.3倍。因此，这项研究强调了在化学测试和风险评估过程中考虑混合物的必要性，并提供了一个综合框架来指导风险评估策略。为了对生活中的EDCs混合物暴露进行风险评估，研究人员分别利用：1）基于人群的前瞻性母婴妊娠队列（SELMA）来测量产前EDCs暴露，并结合统计工具来推断与儿童神经发育相关的EDCs；2）体外人类细胞确定将EDCs混合物暴露与不良结果联系起来的分子机制；3）确定关键受影响途径的生理影响和剂量反应的体内模型；4）结合这种EDCs混合物的体内证据和妊娠队列的暴露信息，使用相似混合法（SMACH）评估与混合物相关的风险。具体而言，该团队首先分析了名孕妇在妊娠第10周尿液或血清的EDCs浓度，确定了与名儿童语言延迟相关的EDCs产前暴露。随后，用在孕妇中测得的EDCs血清浓度几何平均值来确定用于实验验证的参考混合物比例（MIXN，N代表神经发育）。他们获取来自11周和19周胎龄的人类胎儿原代神经干细胞并添加浓度范围从0.1x至x的五种MIXN，暴露48小时后进行RNA-seq，其中与语言延迟相关的EPHB2和CLSTN2两个基因显示出剂量依赖性下调。相对于这种“急性”处理，研究人员使用由iPSC分化而来的3D人脑皮质类器官来揭示MIXN暴露与发育轨迹的相关性。正如预期，差异表达分析显示出比急性暴露更广泛的影响，MIXNDEGs表现出与自闭症谱系障碍（ASD）遗传因素的显著重叠。此外，暴露于MIXN的类器官的Ki67阳性细胞显着增加，同时暴露于xMIXN的DCX表达细胞减少，表明MIXN暴露有利于神经祖细胞增殖同时阻碍神经元分化。那么是什么引起上述转录组表型发生改变呢？研究人员利用PsychENCODE发布的数据来推断最有可能介导MIXN影响的分子机制。其中，大多数差异表达基因与甲状腺激素（TH）、雌激素调节最为相关。在体外确定了MIXN的影响后，研究人员利用非洲爪蟾胚胎甲状腺试验（XETA），根据早期的TH敏感性和代谢能力在多个水平（合成、运输和代谢）研究MIXN的TH破坏能力。RT-qPCR结果与体外一致，MIXN能破坏发育模型中的TH信号传导。这种破坏作用也同样适用于斑马鱼幼虫。考虑到TH在中枢和外周神经系统成熟中的作用，运动改变是神经发育改变的公认指标。为此，研究人员分别研究了非洲爪蟾蝌蚪和斑马鱼幼虫的光诱导运动。在MIXN暴露后，前者表现出特定时间点的剂量依赖性的迁移率显着下降，后者在表现出在黑暗期间剂量依赖性的活动性显着增加。这些数据提示MIXN在与人类不良后果相关的浓度下会影响动物行为。图1.利用非洲爪蟾和斑马鱼进行实验的示意图最后，研究人员结合与产前暴露与EDCs相关的不良神经发育影响的流行病学和实验数据，使用一种两级策略SMACH：1）评估研究人群中有多少百分比的混合物暴露与参考混合物足够相似；2）为确定与参考混合物具有足够相似混合物的研究参与者计算相似混合物风险指标（SMRI）。根据这一策略，研究人员测试每位SELMA孕妇的混合物与MIXN的相似性并为她们构建SMRI，并发现产前浓度与SMRI最高十分位值的MIXN相似的儿童在2.5岁时出现语言延迟的可能性是处于最低十分位的儿童的3.3倍。总的来说，这项研究将风险评估框架从单一化学品到复杂混合物的人类暴露范围证据与不良健康影响相关的实验证据相结合，确定了一种与儿童语言延迟相关的化学混合物，并在体外和体内模型中通过实验确定了混合物的分子和细胞关键事件。这种方法将广泛适用于健康领域。原文链接：

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